JST目的基礎研究事業の一環として，金沢大学がん研究所の平尾敦教授と仲一仁助教らは，慢性骨髄性白血病注1)の治療抵抗性原因分子を発見しました。
慢性骨髄性白血病の原因は，BCR-ABL融合遺伝子注2)によるチロシンキナーゼの異常活性亢進であることが知られており，特効薬としてチロシンキナーゼ阻害剤が開発され，患者の治療に使用されています。ところが，一部の患者に薬剤投与中止後の再発が起こること，また，残存白血病において新たな遺伝子異常が発生することが問題となっており，白血病完治のためには，薬剤抵抗性を克服することが必要であると考えられていました。また，最近，白血病細胞中に，その供給源となる幹細胞様の細胞集団“白血病幹細胞”の存在が示され，薬剤抵抗性との関連が示唆されていました。
本研究グループは今回，慢性骨髄性白血病マウスモデルを用い，白血病幹細胞の特定と動態制御の解析を行った結果，代謝制御分子フォークヘッド転写因子FOXO注3)が，白血病幹細胞において活性化していること，この活性化は白血病幹細胞の機能維持やチロシンキナーゼ阻害剤抵抗性に重要な役割を果たしていることを発見しました。さらに，FOXO活性化機序のひとつとして，TGFベータシグナル注4)の役割を明らかにしました。TGFベータ受容体阻害剤を投与することによって，チロシンキナーゼ阻害剤の治療効果が向上することから，白血病幹細胞におけるTGFベータ-FOXOシグナル活性化が治療抵抗性の原因であることを示しました。
本研究の成果は，臨床上問題となっている慢性骨髄性白血病の薬剤抵抗性メカニズムの一端を解明したこと，また，新たな白血病治療法開発のための重要な鍵を発見したことを意味します。今後，さらに詳細なメカニズムの解明とともに，化合物スクリーニングなどを用いた新規治療法の開発が期待されます。本研究成果は，2010年2月4日（日本時間午前3時）発行の英国科学雑誌「Nature」に掲載されました。
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がん研究所平尾敦教授 -
がん研究所仲一仁助教 -
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