東京大学医科学研究所 癌防御シグナル分野 李丹特任研究員（現ハーバード大学研究員）と，同分野の中西真教授，同大学大学院医学系研究科 戸田達史教授，金沢大学がん進展制御研究所の城村由和教授らによる研究グループは，神経細胞内の異常タンパク質凝集の分解を誘導する新たな酵素を同定しました。
これまでミスフォールド(※１)したタンパク質を特異的にユビキチン化(※２)し，分解誘導する酵素はいくつか知られていましたが，神経細胞において神経変性疾患の原因となるミスフォールドタンパク質のユビキチン化・分解誘導酵素についてはよく分かっていませんでした。今回，LONRF2 酵素が，筋萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis：ALS, ※３)の原因となる変性 hnRNPや TDP43タンパク質を選択的にユビキチン化することを見出しました。Lonrf2 ノックアウトマウスは，加齢依存的な ALS 様症状を示し，病理学的解析から脊髄や大脳皮質の運動神経に TDP43 等のタンパク質凝集体によると考えられる神経変性や神経細胞死を認めました。また特発性 ALS 患者さんの中に，LONRF2 の機能を完全に喪失したバリアント遺伝子を同定しました。最も重要なことに，ALS 患者さん由来の iPS 細胞から分化誘導した運動神経に Lonrf2 遺伝子を導入すると，運動神経に見られる異常が改善することが分かりました。以上のことから，Lonrf2 は ALS などの神経変性疾患に対する新たな治療法の確立に有用である可能性が示されました。
本研究成果は 7 月 20 日，国際科学誌『Nature Aging』に掲載されました。
図：本研究の概要
LONRF2機能不全により，さまざまなミスフォールドタンパク質が神経細胞内に蓄積し，神経細胞が変性する
【用語解説】
※1 ミスフォールド：
タンパク質が折りたたまれる過程で特定の立体構造をとらず，生体内で正しい機能や役割を果たせなくなること。
※2 ユビキチン化：
ユビキチン化はタンパク質修飾の一種で，ユビキチンリガーゼなどの働きによりユビキチンタンパク質がイソペプチド結合で基質タンパク質に付加される。ポリユビキチン修飾されたタンパク質は，プロテアソームにより認識されタンパク質分解を受ける。
※3 筋萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis：ALS）:
体を動かすのに必要な筋肉が徐々にやせていき，力が弱くなって思うように動かせなくなる病気。
ジャーナル名：Nature Aging
研究者情報：城村 由和
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